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《柳叶刀》最新研究文献:九名COVID-19孕妇的临床特征及其宫内垂直传播潜力:一项对医疗记录的回顾性研究

Huijun Chen*, Juanjuan Guo*, Chen Wang*等 2020/2/15 15:07:04 阅读:2889

Summary

背景

先前对2019-新型冠状病毒病(COVID-19)引起的肺炎暴发的研究基于对一般人群的调查。患有COVID-19肺炎的孕妇的可用数据有限。本研究旨在评估妊娠期COVID-19的临床特征以及宫腔内垂直传播COVID-19的潜力。

方法

回顾性分析了9名于2020年1月20日至1月31日在武汉大学中南医院收治的实验室确诊为COVID-19肺炎的孕妇(即,孕妇咽拭子样本中检出的严重急性呼吸综合征冠状病毒2 [SARS-CoV-2]为阳性)的临床记录、实验室结果和胸部CT检查结果。通过检测羊水、脐带血和新生儿咽拭子样本中SARS-CoV-2的存在来评估宫内垂直传播的证据。首次哺乳后,还从患者身上收集母乳样品并进行检测。

发现

所有九名患者在妊娠晚期均进行了剖宫产终止妊娠。七名患者出现发热。还观察到其他症状,包括咳嗽(4/9例)、肌肉疼痛(3/9例)、咽痛(2/9例)和全身不适(2/9例)。在两个病例中出现了胎儿窘迫。9例患者中有5例出现淋巴细胞减少(<1.0×10^9/L)。3例患者转氨酶浓度升高。截至2020年2月4日,没有患者发生COVID-19重症肺炎或死亡。我们总共记录了9例活产。在新生儿中未观察到新生儿窒息。所有九名活产儿的1分钟Apgar评分为8–9,5分钟Apgar评分为9-10。我们对来自六名患者的羊水、脐带血、新生儿咽拭子和母乳样本进行了SARS-CoV-2检测,所有样本均对该病毒呈阴性反应。

解释

孕妇中COVID-19肺炎的临床特征与发生COVID-19肺炎的非妊娠成年患者的报道相似。从这小病例群体中发现,目前尚无证据表明妊娠晚期发生COVID-19肺炎的妇女会出现垂直传播而引起宫内感染。


Introduction

由2019-新型冠状病毒病(COVID-19)引起的肺炎是一种具有高度传染性的疾病,世卫组织已宣布其暴发为全球关注的突发公共卫生事件。COVID-19肺炎于2019年12月在中国湖北省武汉市被首次报道,随后在湖北省及全国其他地区爆发。黄朝林及其同事在The Lancet上的一项研究报告了实验室确诊的COVID-19肺炎患者的流行病学、临床表现、实验室检查和影像学特征以及治疗与临床预后。然而,他们的研究主要针对未怀孕的成年人。孕妇中COVID-19肺炎的临床特征和垂直传播潜力尚不清楚。需要立即解决的紧迫问题包括:患有COVID-19肺炎的孕妇是否相较于未怀孕的成年人出现更明显的症状?已确诊为COVID-19肺炎的孕妇是否更有可能死于感染或早产?以及COVID-19是否可以垂直传播并给胎儿和新生儿带来风险?这些问题的答案对于制定对COVID-19感染孕妇的产科治疗原则至关重要。因此,为了促进在中国乃至全球范围内预防和控制儿童与孕妇COVID-19肺炎的努力,我们在武汉大学中南医院回顾性收集并分析了实验室确诊COVID-19孕妇的详细临床数据。在这项研究中,我们介绍了确诊COVID-19肺炎的孕妇的临床特征,并研究了COVID-19的垂直传播潜力。

Methods

实验设计和患者纳入

我们对医疗记录进行了回顾性研究,针对从2020年1月20日到1月31日于武汉大学中南医院入院的9名患有COVID-19肺炎的孕妇。对COVID-19肺炎的诊断基于由国家卫生健康委员会出版的《新型冠状病毒肺炎预防和控制方案(第四版)》。通过qRT-PCR检测呼吸道标本,这九名孕妇均被检测出SARS-CoV-2阳性。

这项研究得到了武汉大学中南医院医学伦理委员会(批准号2020004)的审查和批准,并从每位入组患者处获得书面知情同意。

数据收集

我们回顾了这九名孕妇的临床记录、实验室检查结果以及胸部CT检查结果。所有信息都通过特定的数据收集表格获得和管理。两位研究调查人员(JG和XY)独立审查了数据收集表格,以确认数据的准确性。

我们收集了孕产妇的咽拭子样本,根据WHO对于qRT-PCR的指导原则,使用国家疾控中心推荐的试剂盒(BioGerm,上海,中国)对SARS-CoV-2进行检测。所有样本同时在中南医院检验科、武汉大学基础医学院病毒学国家重点实验室/医学病毒学研究所处理。两个实验室的检查结果均表现出阳性反应。

羊水样本于分娩时通过直接注射器抽吸获取。脐带血和新生儿咽拭子样本于分娩后立即在手术室采集。此外,来自COVID-19 肺炎患者的母乳样本在其首次哺乳后收集。我们通过检测这些临床样本中是否存在SARS-CoV-2,评估了垂直传播的证据。其中6例标本采集成功(分别是患者2、4-6、8、9),3例标本采集不成功(患者1于剖宫产后确诊,因此未采集标本;患者3和患者7于夜间进行剖宫产,因此无法立即采集样本)。所有样品均在武汉大学基础医学院病毒学国家重点实验室/医学病毒学研究所进行处理,以进行进一步的测试。样品收集、处理和实验室检测遵循世界卫生组织的指导原则。通过使用qRT-PCR及CDC推荐的配套试剂盒,上述所有的样品均进行了SARS-CoV-2的检测。检测结果经机构内部进行的使用设计引物的RT-PCR验证。RT-PCR检测采用TRIzol LS试剂(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)提取总RNA,随后的反转录采用一步法RT-PCR试剂盒(TaKaRa,大连,中国)。引物设计基于Wuhan-HU-1(MN908947)序列。部分S片段序列(nt21730-22458)使用引物:
5′-CTCAGGACTTGTTCTTACCTT-3′及
5′-CAAGTGCACAGTCTAC-AGC-3′
进行扩增。

统计学分析

使用SPSS(ver. 20.0)进行统计学分析。连续变量直接表示为范围。分类变量用数字(%)表示。


Results

这九名孕妇均处于妊娠晚期,均行剖宫产终止妊娠。所有患者都有流行病学接触史,曾接触过COVID-19患者。患者的年龄范围为26-40岁,入院时的孕周范围为36周至39+4周。没有患者患有基础疾病,如糖尿病、慢性高血压或心血管疾病等。然而,一名患者自孕27周以来一直患有妊娠高血压,而另一名患者在孕31周时出现子痫前期表现。这两名患者在怀孕期间均处于稳定状态。此外,还发现一名患者入院时感染了流感病毒(表1;附录)。9例患者中有7例有发热不伴畏寒,但没有一例为高热(即体温> 39°C)。患者的体温在36.5–38.8°C范围内波动。剖宫产前体温正常的两位患者均在产后出现发热(体温范围37.8–39.3°C)。我们还观察到了上呼吸道感染的其他症状:4例患者咳嗽,3例出现肌肉疼痛、2例报告咽痛、2例出现全身不适。另外,一位患者表现出明显的胃肠道症状。另一位患者出现气促和子痫前期表现。然而,截至2020年2月4日,这9例患者中没有一例出现重症肺炎、需要机械通气或死于COVID-19肺炎。COVID-19发病后出现的妊娠并发症包括胎儿窘迫(2/9例)和胎膜早破(2/9例;表1)。

所有患者均接受了氧气支持(鼻导管吸氧)和经验性抗生素治疗。6例患者接受了抗病毒治疗(表1)。

实验室检查结果显示,在9例COVID-19肺炎孕妇中,有5例出现淋巴细胞减少(<1.0×10^9/L)。6例患者的C-反应蛋白浓度升高(> 10 mg / L)。3例患者的谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)浓度升高,其中之一例ALT达到2093U/L,AST达到1263U/L。此外,有7例患者的白细胞计数正常,没有患者白细胞计数低于正常范围(表1)。

所有9例患者均进行了胸部CT检查。8例患者表现出COVID-19的胸部CT典型表现-肺部出现多发性斑片状磨玻璃样影(图)。

我们记录了九个活产儿出生。没有观察到胎儿死亡、新生儿死亡或新生儿窒息。4例患者为早产,但均已超过妊娠36周。孕36+2周的4名早产儿中有2名出生体重低于2500g(表2)。新生儿4的体重为1880克,孕母为子痫前期。新生儿7的出生体重为2460 g。所有九例活产儿1分钟Apgar得分为8–9,5分钟Apgar得分为9-10(表2)。新生儿1出生当天的心肌酶谱有轻度升高(肌红蛋白170.8 ng / mL, CK-MB 8.5ng / mL),但没有出现任何临床症状。

我们在六名患者中收集的羊水、脐带血、新生儿咽拭子和母乳样本中检测了SARS-CoV-2。CDC推荐的试剂盒和我们机构内部的RT-PCR分析均未在这些样品中检测到SARS-CoV-2。


Discussion

本文报告了九例从实验室确诊的COVID-19肺炎孕妇的临床数据。这些COVID-19患者妊娠期间的临床表现和此前报道过的非妊娠期COVID-19成人患者相似。截止2020年2月4日,这九例病人没有发展为重症肺炎或死亡。需要注意的是,在这九名患者中,基于作者团队的调查,目前没有证据表明在妊娠晚期COVID-19肺炎可能由于宫内垂直传播造成新生儿严重不良预后及胎儿感染。

孕妇尤其容易受呼吸道病原体和重症肺炎影响。因为妊娠期处于免疫抑制状态,并伴有生理学的适应性变化(例如:膈肌升高、耗氧量增加、呼吸道黏膜水肿等),导致不能耐受缺氧状态。如1918流感大流行造成的总体死亡率在2.6%,但死亡患者中37%为孕妇。据报道,孕妇感染H1N1pdm09流感病毒时出现并发症的风险增加,入院可能性是普通人群的四倍以上(相对风险比4.3 [95% CI 2.3 - 7.8])。Wong等人报告称,约50%的SARS孕妇需要ICU住院,约33%的SARS孕妇需要机械通气,孕妇总体死亡率高达25%。在目前的研究中,从2020年1月20日到31日的11天内,本文作者收治的COVID-19肺炎孕妇有九名。尽管没有患者发展为重症肺炎或死亡,但考虑到SARS-CoV-2与SARS-CoV有高达85%的序列相似性,我们应该警惕,孕妇中COVID-19肺炎的病程及预后可能有与SARS类似的趋势。同时,本文结果仅基于对少数病例的观察,并且从发病时间到终止妊娠的时间间隔太短。

我们的研究发现,COVID-19肺炎孕妇与近期报道的非妊娠期成年患者表现出相似的临床特征。这些COVID-19肺炎孕妇发病时出现相同的症状,包括发热、咳嗽,不太常见的症状有肌肉疼痛、全身不适、咽痛、腹泻以及气促。实验室检查结果常出现淋巴细胞减少。此外,ALT或者AST升高也可能是其中一种临床表现。然而,这些症状并非在每一位患者身上均出现,这些症状也并非COVID-19肺炎孕妇的特异性表现。相比之下,胸部CT结果由于表现典型、准确性高、假阴性率低、时间效率高,具有较高的诊断价值。因此,我们建议除使用核酸检测作为诊断COVID-19肺炎的“金标准”外,还应进行相关的辅助检查,包括血细胞计数和胸部CT,以及对患者病史、流行病学暴露史以及症状表现进行综合评估。

本研究中的9名孕妇都进行了剖宫产。剖宫产的指征包括重度子痫前期、既往剖宫产史和胎儿窘迫。在本研究中实施剖宫产的另一个原因也是更重要的原因是经阴道分娩时存在不确定的母婴传播的风险。在9例孕妇中有4例为早产。然而,早产的原因均与COVID-19肺炎无关。1例重度子痫前期、1例有两次死产史、1例有两次剖宫产史并出现不规则宫缩,1例胎膜早破12小时,怀疑宫内感染。

此外,在此次研究中,有一个新生儿在妊娠36+2周时的出生体重是1880g,该病例并发子痫前期。此外该病例COVID-19肺炎发病到入院时间间隔仅3天。因此,我们推断胎儿宫内生长受限更有可能与子痫前期有关。

值得注意的是,所有9例活产儿的1分钟Apgar评分为8-9,5分钟Apgar评分为9-10。一名婴儿在出生当日心肌酶谱有轻微的升高,但未出现任何临床症状。这些新生儿都无需特殊的儿科治疗。

本研究的主要关注点在于调查研究COVID-19感染的宫内传播可能性。我们选择检测羊水、脐带血、以及出生时的新生儿咽拭子标本来寻找宫内胎儿感染的可能证据。本研究所用的所有样本都是剖宫产时在手术室内收集的,从而保证样本未被污染并且能最好地代表婴儿的宫内情况。结果表明SARS-CoV-2在上述所有样本内都为阴性结果,这表明在晚期妊娠合并COVID-19没有导致宫内胎儿感染。这些发现结果与SARS时期观察到的结果一致。此前研究表明,暂无妊娠期SARS感染的母亲在围产期内使婴儿感染的证据。

然而,本文得出的没有证据证实宫内垂直传播感染的这一结论有可能由于是小样本研究以及与COVID-19发病时的妊娠阶段有关。本项研究所纳入的所有患者均处于晚期妊娠阶段,因此我们无法研究早期或中期妊娠时宫内垂直传播的可能情况。例如,在早期妊娠时风疹病毒感染可通过宫内垂直传播感染超过50%的胎儿;而到中期妊娠结束时感染则相比早期妊娠其胎儿感染率降低了一半。

本文并未收集阴道粘膜或产道脱落物样本,这点也不利于研究在阴道分娩时SARS-CoV-2是否可能通过产道污染物造成传播。然而,本文研究结果表明来自COVID-19母亲的母乳样本似乎没有被SARS-CoV-2污染。

2020年2月6日,一名COVID-19肺炎孕妇的新生儿在出生后36小时被检出SARS-CoV-2阳性。尽管在撰写本报告时该病例的许多重要的临床细节仍然缺失,但仍有理由担忧COVID-19可能存在宫内垂直传播。据报道,该孕妇发热8小时,根据其入院前的典型胸部CT图像,被怀疑患有COVID-19肺炎。随后进行了紧急剖宫产,并在这之后被确诊为COVID-19肺炎。此外,新生儿咽拭子样本在出生后约30小时收集,因此无法提供宫内感染的直接证据。此外,未对宫内组织样品(如羊水、脐带血或胎盘)进行直接检测以确认新生儿COVID-19是否由于宫内传播所致。因此,我们无法判断在这种特殊情况下是否发生了宫内SARS-CoV-2传播。但是,这起新生儿感染病例表明,我们应该特别注意防止COVID-19肺炎孕母分娩时发生新生儿感染。

这项研究受到样本量少和回顾性研究方法的限制。解释调查结果时应考虑几个注意事项:首先,所有纳入患者均在妊娠晚期。COVID-19对孕妇妊娠早期或妊娠中期的影响尚待阐明。其次,阴道分娩是否会增加母婴分娩传播的风险以及宫缩是否会增加病毒上行性感染的可能性,这些问题有待进一步研究。第三,孕妇的感染风险以及分娩时间或方式对妊娠结局的影响尚未评估。第四,COVID-19是否会侵犯胎盘,这是垂直传播的重要环节,也需要进一步研究。为了确定暴露于SARS-CoV-2的母亲和婴儿的安全与健康,有必要对这些问题进行进一步的研究,并对COVID-19孕妇以及新生儿进行后续研究。

总之,COVID-19肺炎孕妇可出现多种症状,主要症状为发热和咳嗽。我们没有发现妊娠晚期垂直传播的证据。考虑到这场持续的全球关注的公共卫生突发事件的重要性,尽管本文结论受到样本量的限制,但本报告的结果对于理解COVID-19孕妇的临床特征和垂直传播的潜力非常重要。

原文链接:Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records

特别鸣谢
        翻译:沐颜寒泱,了木,CipherC

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